Substances cancérogènes présentes dans l'environnement général et professionnel. Réflexions sur l'élaboration ou le choix de Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR)
La conduite d'une évaluation quantitative des risques sanitaires (EQRS) implique une démarche en 4 étapes : 
Identification des dangers, Définition des relations dose-réponse, Evaluation de l'exposition, Caractérisation des risques.
Les 2 premières étapes qui visent à caractériser le danger ont pour objectif, lorsque les données disponibles sur les substances considérées le permettent, la proposition de valeurs toxicologiques de référence ou VTR. Ces VTR sont des indices permettant d'établir une relation qualitative, voire quantitative, entre une exposition à une substance chimique et un effet sanitaire chez l'Homme. Elles sont spécifiques d'une substance, d'une durée d'exposition (aiguë, de quelques heures à une semaine, intermédiaire, d'une semaine à plusieurs mois, et chronique, de quelques années à la vie entière), d'une voie d'exposition (inhalation, voie orale, contact cutané) et d'une population.
Leur construction diffère en fonction de l'hypothèse formulée ou des données disponibles sur les mécanismes d'action toxique de la substance. On parle de VTR « à seuil de dose » pour les substances qui provoquent, au-delà d'une certaine dose, des dommages dont la gravité est proportionnelle à la dose absorbée et de VTR « sans seuil de dose », pour les substances pour lesquelles il existe une probabilité, même infime, qu'une seule molécule pénétrant dans l'organisme provoque des effets néfastes pour cet organisme.
Dans le cadre de ses missions et du Plan National Santé Environnement 
, l'Agence a engagé dès 2004 un programme national sur les VTR visant à la constitution d'une expertise française solide et partagée par les différentes instances compétentes. En 2007, un premier groupe de travail a proposé une méthode de référence pour la construction de VTR pour les substances toxiques sur la reproduction et le développement. S'appuyant sur les résultats concluants du travail réalisé, l'Agence a proposé d'étendre cette démarche au domaine des substances chimiques cancérogènes, conformément à la mission qui lui a été confiée dans le cadre du Plan Cancer . Priorité nationale de santé publique et priorité d'action du PNSE pour la population générale comme pour le milieu professionnel, le cancer reste l'une des premières causes de mortalité chez l'homme avec une contribution des expositions professionnelles substantielle.
Méthode de travail :
Un groupe de travail « Substances chimiques cancérogènes et construction de Valeurs toxicologiques de référence » a été mis en place en février 2005. Coordonné par l'Agence, ce groupe était composé d'experts appartenant à des organismes nationaux ou internationaux ayant compétence d'expertise et de veille en sécurité sanitaire, mettant en œuvre ou enseignant la démarche de l'évaluation quantitative du risque sanitaire, mais également spécialisés dans le domaine de la cancérogenèse.
L'objectif du groupe de travail était d'établir un document définissant le cadre méthodologique pour la construction de VTR spécifiques aux effets cancérogènes. Les critères permettant la sélection de VTR existantes, pour une substance chimique donnée, n'ont pas été abordés.
Dans ce but, le groupe a tout d'abord réalisé un recensement bibliographique des différentes méthodes de construction de VTR cancérogènes disponibles. Cet état des lieux, ainsi que l'analyse de VTR cancérogènes existantes en partant de l'exemple du benzo[a]pyrène, ont permis d'identifier des points critiques relatifs à la construction de VTR cancérogènes. Ces points critiques ont été discutés puis répartis en 3 catégories :
- Qualité scientifique des données collectées (études toxicologiques et épidémiologiques),
- Transposition des données à l'homme (mode d'action, transposition à l'homme, transposition de voie, ajustement temporel, cas particulier des enfants, mélanges de substances, spéciation des métaux),
- Modélisation et extrapolation aux faibles doses (choix de l'hypothèse de construction à seuil / sans seuil, choix des modèles d'interpolation et d'extrapolation, expression finale de la VTR).
Dans un second temps, une phase de faisabilité a été initiée en 2008 auprès d'équipes prestataires extérieures au groupe de travail afin de mettre en pratique la méthode élaborée, sur des substances chimiques d'intérêt sélectionnées par le groupe de travail (benzène, éthanol, cadmium et composés, chlorure de vinyle, naphtalène, toxines de Fusarium moniliforme). Cette étape a permis d'identifier les améliorations à apporter afin de finaliser le document méthodologique.
Après un rappel des définitions et des principaux mécanismes biologiques de la cancérogenèse, les types d'études permettant d'évaluer, dans un premier temps le potentiel cancérogène, puis dans un second temps le potentiel génotoxique ou non d'une substance, sont décrits et discutés : études épidémiologiques, études animales, tests in vitro et autres modèles (QSAR, PBPK…). Les hypothèses permettant de justifier la validité de la construction d'une VTR cancérogène chez l'homme sont présentées, en particulier la plausibilité du mode d'action chez l'animal et sa transposition chez l'homme. Enfin, un schéma décisionnel final est proposé, permettant d'aboutir à la méthode de construction adéquate (à seuil ou sans seuil de dose) selon les différentes étapes suivies précédemment.
Deux méthodologies de construction de VTR cancérogènes sont proposées, selon l'hypothèse formulée (à seuil ou sans seuil de dose).
Les substances cancérogènes ayant servi à la phase de faisabilité feront l'objet de proposition de VTR dans le cadre du programme de travail « VTR » de l'agence.
En savoir plus :
Méthode de construction de Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR) pour les substances chimiques cancérogènes : avis et rapport (2,5 Mo - mars 2010) 
Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR) 
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