Pour construire une VTR à seuil d'effet, on détermine, à partir de données animales ou humaines (provenant respectivement de la toxicologie ou de l'épidémiologie), une dose maximale sans effet nocif observable (l'acronyme utilisé est « DSENO », parfois appelé « NOAEL » selon la terminologie anglaise), ou à défaut, une dose minimale pour laquelle on observe un effet nocif (DMENO ou LOAEL) à laquelle on applique un certain nombre de facteurs d'incertitude. Le nombre et la valeur numérique de ces facteurs dépendent du type et de la qualité des données (toxicologiques ou épidémiologiques) sur lesquelles on s'appuie pour construire la VTR. Le résultat est un niveau d'exposition jugé de sécurité acceptable, c'est-à-dire que si l'exposition de l'homme est inférieure à cette VTR, on ne doit pas s'attendre à observer un effet sanitaire indésirable. Dans le cas contraire (l'exposition est supérieure à la VTR), on ne peut pas quantifier un risque, mais seulement préciser s'il est « faible » (l'exposition est peu éloignée de la VTR) ou « important » (l'exposition est très supérieure à la VTR). L'unité de cette VTR à seuil d'effet est une quantité par kilogramme de poids corporel et par jour pour une exposition orale (et une quantité par mètre cube pour une exposition respiratoire).

Pour construire une VTR sans seuil d'effet, on tente de déterminer la fonction mathématique qui décrit la relation entre l'exposition et la probabilité d'apparition de l'effet nocif (généralement le cancer) ; en pratique, on fait l'hypothèse que cette fonction peut se résumer à une relation linéaire, dont on calcule la pente. Le résultat est un excès de risque unitaire (ERU), c'est-à-dire la probabilité supplémentaire, par rapport à un individu non exposé, qu'un individu développe une pathologie (souvent cancéreuse) s'il est exposé pendant une longue durée (généralement cela correspond à « sa vie entière ») à une unité de dose de la substance considérée. L'unité de cette VTR est l'inverse d'une dose (l'inverse d'une quantité par kilogramme de poids corporel et par jour pour une exposition orale, et l'inverse d'une quantité par mètre cube pour une exposition respiratoire). Dans ce cas, il est possible de quantifier le risque si on connaît l'exposition de la population.

Il est important de comprendre que du fait des nombreuses hypothèses et approximations faites pour établir une VTR, les valeurs numériques produites ne sont, toujours, que des ordres de grandeur, et non des valeurs exactes et précises.